chuka_lis

Феномен АЗУ(И) для коронавирусов не является совершенно новым и чуждым, и есть публикации, и в ревьюируемых журналах, и препринты, где об этом не то что упоминается, а и разбираются механизмы (подтвержденные экспериментально).
Например:
В 2005 году вышла статья, что коронавирусы, включая САРС, могут заражать макрофаги и моноциты, и могут в них реплицироваться (хоть и не так успешно, как в клетках мишенях- на 4 порядка хуже, за то же самое время):
SARS-coronavirus replication in human peripheral monocytes/macrophages
( Read more... )
Механизм заражения макрофагов и моноцитов авторам был не слишком понятен, на то время, хотя для определения зараженности добавляли в культуру макрофагов с вирусом сыворотку переболевшего САРС или моноклоны к шипику.
( Read more... )
Однако, они отметили, что заражаюся макрфоаги, не продуцирующие интерферон, а продукция его- предотвращает инцифирование макрофага.
А вот позже:
Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus- статья 2014 года, тоже про САРС (который ближайший родственник САРС2)- показывающая, что в присутсвии антител макрофаги и моноциты заражаются вирусом и вирусопоодбными частицами - правда, опять же, не так успешно, как это для "обычных" клеткок (репликции вируса внутри не наблюдали).
В эксперименте на мышах было показано, что именно специфические IgG к коронавирусу, способные соединяться с фагоцитарными рецепторами FcγRII, являются фактором, определяющим заражение макрофагов и моноцитов.
( Read more... )

Для САРС и МЕРС изложены механизмы АЗУИ (макрофагов) в публикации 2020 года.
В присутствии моноклонального антитела к шипиковому белку виурса, его рецептор-связывающей части, (у САРС этот S-белок связывается с АСЕ2, как и у САРС2, а у МЕРС- с рецептором DPP4), специфические антитела способствуют тому, что вирус проникает в "нетипичные" клетки, где нет основных рецепторов связывания.
Для бета- коронавирусов авторы статьи показали, что присутствии определенного типа нейтрализующих антител к вирусу, шипиковый белок менят свою конформацию, как если бы он связался с АСЕ2 (или DPP4).
Соединенный с антителом вирус, после этого, находится в конформационном "состоянии боевой готовности", и после того, как иммунных комплекс коронавирус-нейтрализующее антитело, связался с антительным рецептором на фагоците ( Fc рецепторы, (которые находятся на почти всех имумнных клетках, но, слегка отличаются), вирус проникает в эту клетку точно так же, как он проник бы в клетку -мишень. Далее, внутри, коронавирус не фагоцитируется, а выходит из фагосомы (или фаголизосомы) внутрь фагоцита, если в клетке есть соовтетствующие ферменты (производящие "обрезание" участка шипика, чтоб вирус мог дальше "запуститься". Внтури он может или реплицироваться, или просто нарушать работу фагоцита, выводя его из строя.
( Read more... )

Не менее хорошо разобрана и роль зараженных вирусами САРС или МЕРС дендритных клеток в патологии ТОРС:
( Read more... )
Хотя САРС2 это всего лишь ближайший родственник САРС, но и рецепторы связывания у них одинаковые, и клетки-мишени, и патология очень похожая (хотя САРС2 является более приспособленным, чем САРС, к инфицированию людей, да и вызывает еще инфекцию верхних дыхательных путей).
Так что если для САРС (или МЕРС, чуть более дальнего родственника) известен феномен и механизм АЗУИ, с высокой вероятностью, думаю, аналогичное подходит и для САРС2.

Конечно, АЗУИ возникает не у каждого заболевшего, и не всегда- нужно определенное стечение обстоятельств. Тем не менее, это стечение не является маловероятным, или уникальным, а вполне реализуется у какого-то % из популяции- у части тех, которые болеют тяжело или умирают.

Характер патологий при ковиде, течение болезни, когда после некоторого улучшения снова наступает ухудшение, подтверждает, что да, и для ковида есть аналогичные проблемы с АЗУИ, как и для САРС. И публикации на эту тему -тоже есть.
Начиная с весны 2020.
Работа ученых их Нидерландов Anti-SARS-CoV-2 IgG from severely ill COVID-19 patients promotes macrophage hyper-inflammatory responses обращает внимание на корреляцию между высокими уровнями анти-шипиковых (нейтрализующих) антител у тяжелых ковидных больных и высокими уровнями цитокинов и гиперактивацией макрофагов, и, так же, экспериментально показывает, что в присутствии коронавируса и нейтрализующих антител к нему (и только в такой комбинации) из сыворотки тяжело болевших ковидом, "заживляющие" макрофаги (М2) меняют свой фенотип на воспалительно-цитотоксичный:
( Read more... )То есть, в присутсвии вируса и специфических антител к нему происходит антитело зависимое усиление (АЗУ) воспалительного ответа.

А уж гиперактивированные макрофаги могут являться причинами патологий, наблюдаемых при ковиде.
( Read more... )

Часть исследователей полагают, что инфекции макрофагов (и М1, и М2) и моноцитов, являются абортивными (т.е внутрь проникает, работу клеток вирус нарушает, но не реплицируется и не высвобождается наружу, чтоб продолжать цикл заражений).
Однако, когда вирус попадает в макрофаг (или моноцит, итп), в фагоците и нарушается выработка цитокинов, и его активность меняется, и популяция клеток -редеет, иногда катастрофически.
Все это ухудшает картину болезни.
Monocytes and macrophages, targets of SARS-CoV-2: the clue for Covid-19 immunoparalysis
( Read more... )

Далее, еще из того, что разбиралось у меня- препринт на тему, что макрофаги легких, хотя и не поддерживают репликацию вируса, попавшего внутрь с антителом, однако, поглотив иммунный комплекс "не-нейтрализующее антитело- коронавирус" специфически меняют свою активность, в частности, таким образом, что начинают нарабатывать АСЕ2 и устанавливать их на своей мембране.
Макрофаг же с АСЕ2 становится уязвимым для проникновения коронавируса "как обычно". И есть статья- в которой именно об этом:
The Lung Macrophage in SARS-CoV-2 Infection: A Friend or a Foe?
 - рассматривается влияние коронавируса при ковиде на легочные макрофаги и дендритные клетки. Зараженные (через АСЕ2 рецептор), фагоциты могут и помогать работе вируса в паренхиме легких, и разносить его в другие органы.
( Read more... )
Так же, аналогичный механизм может способствовать заражению дендритных клеток (см. выше, на примере САРС- МЕРС)- кооперация новоэкспрессированных, индуцированных вирусом АСЕ2 и имеющихся DC-SIGN, помогающих вирусу проникать в клетку.
Еще, об аналогичном же:
Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS and MERS, and potential therapeutic interventions
( Read more... )
У госпитализиованных с ковидом больных обнаруживали "длинную" вирусную РНК нуклеокапсида в моноцитах периферической крови (не у всех, опять же, у некоторых). Авторы полагают, что длина РНК свидетельствует, что, скорее всего, это "интактная" вирусная РНК, и это говорит им о том, что моноциты, ее имеющие, заражены, и возможно, станут источником инфекции там, где осядут (где вирус может перейти в литическую стадию).
( Read more... )
Однако, и в свежем препринте "SARS-CoV-2 infects blood monocytes to activate NLRP3 and AIM2 inflammasomes, pyroptosis and cytokine release" разбираются экспериментальные данные про заражения короновирусом моноцитов периферической крови- в присутствии специфических антител:
( Read more... )

Еще статья про то, что вирус тяжелых у больных заражает макрофаги Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia, которые в итоге выбрасывают много цитокинов, привлекающих и активирующих Т-лимфоциты и моноциты.
( Read more... )
Если макрофаги в присутствии коронавируса и антител к нему, начинают сами экспрессировать АСЕ2, и посылают много разных сигналов лимфоцитам, возможно, они могут и лимфоциты стимулировать на производтсво АСЕ2 (или большее количество CD147, или других рецепторов, к которым может прицепиться коронавирус) после чего и те могут стать уязвимыми к коронавирусу, так же. Эта гипотеза вполне может подвтердиться. Отозванная (по причине того, что использовались клеточные линии, а не первичные лимфоциты) статья SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion показывает, что коронавирус может добраться и до лимфоцитов.
Но характерно, что происходят заражения иммунных клеток, преимущественно, у тяжелых больных, у которых, обычно, и высокие титры антител в крови, так что это наталкивает на мысли об участии антител в происходящем. Вот пример:
В статье по патологии ковида Modern Pathologyof SARS-CoV-2: the Mount Sinai COVID-19 autopsyexperience, у тяжелых больных, умерших от ковида (ТОРС) при аутопсии в тканях лимфатичсеких узлов, обнаружили вирусы внутри имумнных клеток:
( Read more... )
И такие клетки в лимфатических узлах, без выраженных лизосом, в которых при микроскопии обнаружились вирусные частицы, вероятнее всего, лимфоциты.
Есть и другие данные о том, что коронавирус в присутствии антител к нему может инфицировать не только миелоидные клетки, а и Т и В лимфоциты, и реплицируется в них:
Осенью, был препринт китайцев "Antibody-dependent enhancement (ADE) of SARS-CoV-2 infection in recovered COVID-19 patients: studies based on cellular and structural biology analysis" где было показано, что в приуствии антител к РСЧ коронавирус может проникать в миелоидные и лимфатические клетки (культивируемые, т.е опухолевые) и в первичные В-лимфоциты:
( Read more... )
Препринт бразильцев - Infection of human lymphomononuclear cells by SARS-CoV-2- они в крови ковидных больных, имевших тяжелое течение болезни, тоже находили иммунные клетки, содержащие коронавирус, и вероятность найти такие клетки (и больше их) коррелировала с тяжестью течения и временем с начала возникновения симптомов. При этом, сами авторы не связывают заражаемость ядерных клеток крови с АЗУИ, а только с CD147 на их поверхности, который считают "вспомогательным"  портом для проникновения коронавируса в клетки.  Уровни антител и их возможное участие не проверяли,  тк не это было целью. Но, с учетом уже известного, я более склоняюсь к мысли, что антитела могли поспособствовать заражению, а не само по себе наличие CD147 (тк он-то есть у всех, включая асимптоматичных и тех, чьи клетки почему-то не оказались зараженными (половина образцов), а вот специфичные антитела- более узкий фактор, поясняющий избирательность).
( Read more... )

Усиление инфекции (при выраженном гуморальном ответе, антителах)  может происходить потому что:
1) есть  нарушения работы иммунных клеток при антитело-опосредованном заражении коронавирусом (что приводит в итоге к утяжелению инфекции- или из-за того, что клетки иммунной системы оказываются неспособны работать, или банально погибают (обе сиутации провоцируют дефицит иммунитета) , или становятся гиперактивными - что это усиливает болезнь);
2) есть данные также и о том, что вирус в иммунных клетках, в том числе, попав туда благодаря антителам, может размножаться, что будет уже "обыкновенным" АЗУИ. Его результат- дефицит иммунитета, разлад иммунного ответа, "цитокиновый шторм", и
3) распространение вируса посредством имумнных клеток по организму (тк отличии от эпителиальных клеток с АСЕ2, имумнные клетки способны передвигаться по крови и лимфе и попадать в разные органы и участки тела)- что тоже усиливает зараженность тканей и болезнь.

Кроме этого, есть еще отдельная тема  (4) про тромбоциты и их активцию (или гиперактивацию) в присутствии антител к коронавирусу.  Повышенние тромбообразования- вполне себе усиление тяжести болезни.
Группа исследователей из Германии в исследованиях крови тяжелых ковидных пациентов "ин витро" и "экс виво" показала, что при ковиде подклас антител IgG может запускать повышенную реакцию коагуляции тромбоцитов через антительный F_c-рецептор (он находится на тромбоцитах определенного типа). Т.е в присутствии большого количества антител к вирусу, они связывают вирус и "садятся" на специальные "антительные" рецепторы тромбоцитов, гиперактивируя их на выброс хемокинов и формирование сгутска. А то и без вируса, заякоряются там же. Итог- тромб. То есть, антитело-зависимое повышенное тромбообразование и прогрессивное увеличение доли прокоагулянтных тромбоцитов.
Которое наблюдалось, даже если в кровь здоровых людей добавить антитела к коронавирусу, выделенные из крови тяжелых больных ковидом. Сыворотка с антителами от людей без тяжелого ковида подобного эффекта (и здоровых, и из реанимации, но с чем-то, кроме ковида)- не вызывала.
Проверка в динамике показала- что чем хуже было состояние больных в реанимации- тем более "тромбообразующий" эффект имела их сыворотка крови, и все это коррелировало с количеством в крови больных антител IgG к шипиковому белку коронавируса (субъединице S).
( Read more... )

Впрочем, осознавая вероятные риски АЗУИ при ковиде и при вакцинации от ковида (или лечении антителами), медицинская общественность склоняется к мысли, что, во всяком случае, при вакцинировании вакцинами нового типа, риски получения АЗУИ - невелики.
В обзорной статье, кроме прочего, суммированы и имеющиеся данные по АЗУ(И).
( Read more... ).
Однако, у  некоторых одиночек (не только у меня) мнения о важности вовлечения антител в патологию ковида могут отличаться от доминирующего общественного мнения, вот пример:  статья-мнение, где на модели разбираются 2 механизма АЗУИ при ковиде, с вовлечением макрофагов и гранулоцитов.
"Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies"
( Read more... ).